Rescue Me si incentra sulle vite professionali e personali dei vigili del fuoco di New York City dopo l’attacco alle Torri Gemelle dell’11 settembre, durante il quale oltre 300 pompieri hanno perso la vita. Il protagonista è Denis Leary, che interpreta il ruolo del pompiere Tommy Gavin, un personaggio la cui vita è piena di tormento e caos. Tommy deve lottare con la perdita di suo cugino e migliore amico Jimmy Keefe, che morì l’11 settembre 2001, e che appare di frequente a Tommy sottoforma di visione.